研发前沿 | 发现一点新的变化
最近公开的化合物专利中涉及的靶点包括Aurora A（加科思），cathepsin K（信立泰），CELMoD（康朴生物），JAK3/BTK（先声），SSAO/VAP-1（轶诺），RIPK1（劲方），EGFR Del19/T790M/C797S（贝达），BTK（和记黄埔），HER-2（塔吉瑞），RAD51（先声）
发现一点新的变化：先声的JAK3/BTK、劲方的RIPK1，都是较热门的靶点；但他们都不约而同的选择了未上临床的专利分子，这样可以有更大的专利空间，避免专利撞车；不过问题也随之而来：选择某类结构做阳性药的依据？临床上是否会有更大的风险？这是否代表未来的一种me-too趋势？
Aurora激酶是一种参与细胞有丝分裂的丝氨酸/苏氨酸蛋白酶，被认为通过控制染色体分离对细胞分裂起着关键的作用。分离的缺陷会导致遗传的不稳定，而这一状况与肿瘤的形成高度相关。但Aurora抑制剂的研发并不顺利，在过去十年，先后有20余个Aurora A激酶抑制剂由于QT间期延长、骨髓抑制、嗜睡等毒副作用、患者受益有限等原因以临床失败而告终，目前全球尚无Aurora A激酶抑制剂获批上市。【尚未成药靶标Aurora：20多个品种研发失败，多家公司仍前赴后继】
LY3295668最早是由礼来公司研发的Aurora A激酶抑制剂，在2016年卖给了TVM Capital Life Science，后者创立了AurKa Pharma。在2018年5月，礼来以1.1亿美元首付款和4.65亿美元监管销售里程金的方式收购AurKa Pharma公司，买回了当时处于一期临床的AK01（LY3295668）。
对于这样的操作，我只能说：
加科思药业最近公开的Aurora A激酶抑制剂专利（专利化合物数：~102），其参照的阳性分子是LY3295668；加科思的改动思路是在阳性分子吡啶的4位进行多种取代尝试。究其原因是礼来的化合物专利WO2016077161只保护了具体的分子，没有保护通式；这样简单的取代思路才可能成行。
加科思最新的半年报显示，他们的管线中有Aurora A激酶抑制剂JAB-2485，拟用于治疗RB1缺失的肿瘤，预计今年下半年提交IND申请；该临床分子可能来源于这篇专利。不过在礼来官网上，LY3295668正在开展的临床试验只有一项：和化疗联用治疗神经母细胞瘤。
Odanacatib (MK-0822)是默沙东开发的组织蛋白酶K（cathepsin K）抑制剂；该分子曾被寄予厚望，但是在治疗骨质疏松的三期临床试验中，因为增加了房颤以及中风的风险，因此默沙东在2016年9月宣布放弃odanacatib的临床开发。诺华、GSK、小野制药的同靶点药物已经先后失败【原创 | 默沙东放弃骨质疏松药物odanacatib】。
深圳信立泰公司最近公开的Me-too Odanacatib专利（专利化合物数：~112），其关键改动思路是把联苯部分替换成三环结构。根据优先权日推测，他们可能是在2018年前后启动该项目。为什么在大规模临床失败后，依然开展这个项目，可能是信立泰的研发人员有了什么新发现吧。
BMS公司开发的CC-92480是一种cereblon E3 泛素连接酶调节药物（CELMoD），它源于治疗多发性骨髓瘤（MM）的获批疗法来那度胺（lenalidomide）。CC-92480和类似物泊马度胺治疗MM的作用机制之一是通过与名为CRBN的E3泛素连接酶结合，导致它降解Ikaros和Aiolos等转录因子，从而达到免疫调节和抗肿瘤的效果。
和上面加科思的Aurora A激酶抑制剂专利情况类似。CC-92480的化合物专利只保护了这一个分子及其手性异构体；所以康朴生物的专利（专利化合物数：~112）同样的，简单思路：在CC-92480的氰基苯基位置尝试多种取代或者改造为吡啶环。不太厚道的是，活性测试部分，对照选的是第一代的CELMoD药物来那度胺，而不是最新的、结构最接近的CC-92480。
DWP212525是韩国大熊制药（Daewoong Pharmaceutical）开发的JAK3/BTK双靶点抑制剂，有研究表明，同时抑制JAK3/BTK通路具有协同作用。大熊制药在2019年11月举行的ACR/ARP年会上公布了DWP212525的临床前研究结果，体内试验表明优于现有的JAK抑制剂和BTK抑制剂。DWP212525的结构暂未公开，clinicaltrials上也没查到临床信息，可能还未进入临床。
大熊制药公开的JAK3/BTK双抑制剂专利（WO2019132560），即可能包含DWP212525的专利，其通式保护范围较小，取代基定义范围也很简单。
江苏先声药业最近公开了两篇专利（专利化合物数：18/42）就是参照大熊制药的上述专利进行结构改造的。先声如何突破专利的，大家自己看图吧，比较简单。比较有意思的是，先声为什么会选择了这个冷门公司的分子？而且只是在会议上公布了临床前数据，没有其他更多的信息，也没有进入临床；难道是因为看好JAK3/BTK双抑制的机制么。
三个关键时间节点：
2019年7月 大熊制药双靶点专利公开
2019年11月 大熊制药在会议上披露DWP212525临床前数据
2020年1月 先声两篇专利的最早优先权日
如果从看到对方专利计算，先声提交专利耗时6个月；如果从会议上看到相关信息计算，先声提交专利耗时2个月。看来这个已经是先声的常规操作了。【研发前沿 | Fast-Follow只要三个月，这次是谁？】
BI 1467335 (PXS 4728A)是勃林格殷格翰于2015年斥资2.5亿美元从Pharmaxis手中购买的一款SSAO/VAP-1抑制剂，曾被FDA授予治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的快速通道资格。在2019年12月 ，勃林格殷格翰/Pharmaxis宣布BI 1467335在最新的临床研究中虽然没有直接失败，但由于该药与其他药物发生相互作用，双方决定放弃该药用于治疗脂肪肝疾病的研发。
轶诺（浙江）药业最近公开的SSAO/VAP-1抑制剂专利，只包含了两个具体分子。结构改造思路方面，参考的是礼来公司2018年的专利，在二级醇/醚的位置增加取代基变成三级醇/醚。
受体相互作用的丝氨酸 / 苏氨酸蛋白激酶 1（RIPK1）是一种关键的信号蛋白，参与许多关键的细胞内炎性信号通路，包括细胞程序性坏死（necroptosis），科学试验证实该蛋白可以通过引起细胞破裂而引起广泛的炎性细胞过程。GSK2982772是最为有名的RIPK1抑制剂，他是第一个通过DEL技术筛选并优化得到的临床分子，不过根据GSK19年第三季报告显示，GSK2982772已经终止二期临床研究了。
劲方医药最近公开了一篇RIPK1抑制剂专利（专利化合物数：102），他们没有参照进入临床阶段的GSK2982772或DNL-758，而且是选择了BMS的RIPK1抑制剂；BMS的RIPK1抑制剂并没有进入临床，只有相关的专利公开。劲方医药的改动思路是把BMS专利分子中的吡啶酰胺部分成环。劲方医药的RIPK1抑制剂GFH312已经在今年4月开始了一期临床试验研究（NCT04676711），这也是国内首个进入临床研究阶段的RIPK1抑制剂。
布加替尼（Brigatinib）是最早发现的对EGFR Del19/T790M/C797S突变有效的分子，正大天晴依据Brigatinib结构改造得到了四代EGFR抑制剂TQB3804，目前正处于一期临床试验阶段。贝达药业专利（专利化合物数：68）中披露的分子和TQB3804结构非常相似；专利突破点不在于把吡嗪变成吡啶，而是吡啶环上的环丙基。贝达药业第四代EGFR抑制剂BPI-361175在今年8月份完成了I期临床研究首例受试者入组。BPI-361175可能就是这篇专利中最优的分子J-022。
Fenebrutinib（GDC-0853）是Roche/Genentech开发的新一代BTK非共价抑制剂，占据“H3口袋”、与P-loop相互作用并影响磷酸化位点Y551，使BTK处于非激活状态无法被上游激活，同时Fenebrutinib对多种BTK耐药突变具有良好的抑制能力。Fenebrutinib正在开展三项三期临床试验研究，用于治疗多发性硬化症。
和记黄埔公开的专利（专利化合物数：236）显示，他们的分子结构和Fenebrutinib非常接近，区别在哪里？大家自己看吧。今年7 月 27 日，CDE 官网显示，和记黄埔递交了 BTK 抑制剂 HMPL-760 胶囊临床申请并获受理。推测HMPL-760即为这篇专利专利中 的最优化合物19。
TAS-0728是日本大鹏药品工业株式会社（Taiho Pharmaceuticals）开发的共价HER-2抑制剂，正在进行具有HER-2/3突变实体瘤的二期临床试验（NCT03410927） 。
深圳塔吉瑞生物的改造思路也很常规了，就是常说的骨架跃迁；这里估计也借鉴了BTK抑制剂的类似设计思路。
同源重组 (HR) 是修复 DNA 双链断裂 (DSB) 必不可少的高保真性机制。RAD51蛋白对修复受损的DNA至关重要，RAD51蛋白在断裂处与DNA结合，并将其包裹在蛋白鞘中，完成修复过程中必不可少的第一步。在许多正常细胞的细胞核中，RAD51蛋白与其他许多蛋白相互作用，包括BRCA1/BRCA2，以修复受损的DNA。
CYT-0851是Cyteir Therapeutics研发的，也是目前唯一进入临床阶段的RAD51抑制剂（NCT03997968）。截止今年4月份的临床数据，CYT-0851单药在多种实体瘤和血液瘤中展现了临床疗效，并且具有良好的耐受性。今年6月，医药魔方公众号也详细介绍了这个药物。【ASCO 2021：新机会TOP10】
图片来源：Cyteir Therapeutics Corporate Presentation
没想到的是，RAD51抑制剂的Fast-Follow这么快就来了；看来等到有公众号文章介绍的时候，再去介入就晚了。江苏先声药业最近公开一篇RAD51抑制剂专利（专利化合物数：119），参考的是Cyteir Therapeutics在2019年公开的两篇专利。Cyteir Therapeutics第二篇专利（1465）提供的生物测试结果详尽，非常明确的能判断出化合物67A（下图右上）是最优的分子。Cyteir Therapeutics在2020年公开的另外两篇联用专利也能佐证67A是最优分子，可能就是临床分子CYT-0851。
从先声专利的优先权日判断，他们当时能参考的只有19年的两篇专利。他们以最优的化合物67A为阳性参照物，进行了多种结构改造尝试，主要包括砜、亚磺酰胺、膦酰替换磺酰胺；以及杂环氨基替换氨基甲酸酯片段。
同样捋下几个关键时间节点：
2019年3月 AACR会议上公布CYT-0851的临床前数据
2019年3月 包含化合物67A的专利公开
2019年10月 CYT-0851进入一期临床试验
2020年2月 先声这篇专利的最早优先权日
先声什么时候开始介入这个靶点的呢？这是个好问题